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PISTAS EN LAS CÉLULAS
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"Campanillas y silbatos" es
el término que usan los investigadores para referirse a los complejos
mecanismos mediante los cuales las células cumplen sus funciones;
y no es difícil descubrir la razón. Consideremos los fenómenos celulares
que se traducen en un latido del corazón: lo primero es un impulso
eléctrico que recorre la membrana de las células; luego se abren conductos
en la membrana celular para permitir que el sodio fluya al interior
de la célula; después de abren mas conductos, entra calcio y se fija
a una diminuta estructura cerca de la membrana; posteriormente, mucho
más calcio se desprende explosivamente de esa estructura y se difunde
en el líquido interno de la célula, donde se combina con otra proteína;
después, dicha proteína cambia de forma para permitir que se unan
otras dos proteínas; enseguida, las proteínas unidas se mueven de
tal modo que acortan la célula, tirando de los extremos de ésta hacia
adentro (ésta es la contracción en sí); finalmente, el proceso se
invierte a medida que el corazón se relaja. Esto es lo que ocurre
en la célula muscular (miocito) cardiaca cada vez que el corazón late.
En el transcurso de los últimos
veinte años, los investigadores han indagado a fondo esa multitud
de campanillas y silbatos y han hecho algunos hallazgos interesantes.
Han descubierto en los miocitos algunos cambios relacionados con
la edad, que ayudan a explicar los cambios globales del corazón;
han empezado a ver cómo interactúan esos cambios con los procesos
patológicos, y han encontrado pistas en cuanto a cómo el ejercicio
afecta la bioquímica de las células. El resultado ha sido una serie
de comprensiones recientes y novedosas hipótesis acerca del envejecimiento
y la enfermedad.
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Contracción
y relajación prolongadas
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Tomemos, por ejemplo, las campanillas
y silbatos que regulan cuánto tarda un miocito en contraerse y relajarse.
A partir de la década de 1950, los investigadores saben que el calcio
desempeña un papel muy importante en la contracción y relajación de
los músculos, incluyendo el músculo cardiaco. El calcio que entra
al líquido interno (o cytosol) del miocito, se conjuga con
otras proteínas contráctiles para llevar a cabo la contracción;
la salida de calcio del citosol permite que la célula se relaje.
Cuando los investigadores
descubrieron, hace unos treinta años, que el músculo del corazón
viejo tarda más en relajarse que el del corazón joven, se preguntaron
si eso tendría que ver con el calcio. Casi una década después, surgió
una manera de demostrar esa hipótesis mediante una proteína llamada
ecuorina, que se conjuga con el calcio y emite una luz azul,
lo que permite estimar cuánto calcio hay dentro de la célula en
determinado momento. Cuando Edward Lakatta y Clive Orchard, ambos
del NIA, inyectaron ecuorina en miocitos cardiacos cultivados en
laboratorio, la luz azul indicó que las concentraciones de calcio
después de la contracción caían más lentamente en los miocitos más
viejos. Dicho en el idioma de los biólogos, el intervalo de presencia
del calcio fue más prolongado. Aquí estaba el mecanismo celular
que explicaba la razón de que los corazones se relajan más lentamente
con la edad.
Asimismo, este es un buen
ejemplo de cómo los descubrimientos en el campo de la biología celular
han empezado a iluminar las relaciones entre el envejecimiento y
la enfermedad. El intervalo de presencia del calcio más prolongado
parecer ser, por un lado, una de las adaptaciones del corazón frente
a la edad o, más específicamente, frente a las arterias más rígidas
que acompañan al envejecimiento. "Tiene sentido, desde el punto
de vista de la ingeniería, que las contracciones sean más prolongadas
si la sangre tiene que ser bombeada dentro de arterias más rígidas",
señala Lakatta. "El inconveniente", agrega, "es que cuando se altera
la cinesis del ciclo del calcio en la célula, es más fácil que otros
factores afecten su equilibrio ".
Y cuando ese ciclo se desequilibra,
las concentraciones de calcio pueden oscilar, con el caos consiguiente.
Las células individuales pueden empezar a contraerse rápida e independientemente,
causando arritmias (variaciones del ritmo normal del corazón) y
fibrilación, que consiste en contracciones muy rápidas de
fibras musculares individuales. La fibrilación del ventrículo izquierdo
conduce en poco tiempo a una insuficiencia cardiaca aguda y, si
no es tratada, a la muerte.
La insuficiencia cardiaca
aumenta exponencialmente con la edad, y los estudios de las oscilaciones
del calcio en los miocitos sugieren varias posibles razones. Los
corazones viejos están más propensos a sufrir oscilaciones espontáneas
del calcio que los jóvenes, y se requieren menos oscilaciones en
el corazón viejo para que ocurra fibrilación. En consecuencia, algunos
investigadores especulan que los cambios del ciclo del calcio relacionados
con la edad (cambios que inicialmente ayudan al corazón a adaptarse
a las arterias más rígidas y a soportar cargas adicionales) acaban
por dejar al corazón más vulnerable a las arritmias por fluctuación
del calcio y a la insuficiencia cardiaca.
 CÓMO SE CONTRAE
UN MIOCITO
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La bomba
de calcio
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TLa siguiente pregunta, por
supuesto, fue por qué: ¿por qué es que el intervalo de presencia del
calcio es más prolongado en las células viejas? Quizás, especularon
los bioquímicos, porque el calcio permanece más tiempo en el líquido
intracelular.
Cada miocito tiene una estructura
(u organela) que almacena calcio. Esta organela, llamada
retículo sarcoplásmico, libera el calcio en el líquido intracelular
antes de la contracción y lo retira del mismo después de la contracción.
¿Podría ser que el calcio permanece por más tiempo en el líquido
intracelular porque el retículo sarcoplásmico no puede retirarlo
con la misma rapidez en las células viejas?
Con la tecnología que entró
en uso a fines de la década de 1970, los investigadores pudieron
responder a esa pregunta. Jeffrey Froehlich y sus colaboradores
del NIA aislaron el retículo sarcoplásmico de la célula, lo pusieron
en un tubo de ensayo y le agregaron calcio. El resultado confirmó
su hipótesis: el retículo sarcoplásmico absorbió el calcio más lentamente
en las muestras tomadas de animales viejos que en las de animales
jóvenes.
Los estudios subsiguientes
confirmaron que el retículo sarcoplásmico (o más exactamente, una
proteína de esta organela) extrae el calcio del líquido intracelular
más lentamente en los corazones más viejos. Los investigadores descubrieron
que las células viejas tienen menores cantidades de esa proteína
específica, llamada comúnmente la bomba proteica de calcio porque
retira el calcio mediante una serie de movimientos repetitivos.
Así pues, el retículo sarcoplásmico extrae más lentamente el calcio
del líquido intracelular de los corazones más viejos porque tiene
menos unidades de la bomba proteica de calcio para efectuar el trabajo.
Una vez que los investigadores
supieron lo que pasaba con la bomba proteica de calcio, la siguiente
pregunta tuvo que ver con el gen que sintetiza esa proteína. Las
proteínas son una enorme categoría de compuestos que incluyen enzimas,
factores de crecimiento, hormonas (casi todas las sustancias encargadas
del funcionamiento cotidiano de los seres vivos). Las proteínas
son sintetizadas por los genes nucleares de cada célula. Cada proteína
corresponde a un gen específico. Las células traducen los códigos
genéticos a proteínas mediante un complejo proceso, de múltiples
pasos, llamado expresión genética. Cualquier alteración en dicho
proceso ocasiona cambios en el producto final: la proteína.
En el caso de la bomba proteica
de calcio, según estudios recientes, el gen que sintetiza esa proteína
en los corazones viejos tiene aproximadamente la mitad de la actividad
que en los corazones jóvenes. En el lado optimista, el hábito del
ejercicio puede alterar el cuadro (vea El ejercicio físico y el
envejecimiento del miocito)
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 EL EJERCICIO FÍSICO Y EL
ENVEJECIMIENTO DEL MIOCITO
Los investigadores
han empezado a descubrir la razón de que el ejercicio sea tan bueno
para el corazón al estudiar la manera en que influye sobre las células
musculares o miocitos del corazón. Los investigadores del NIA han
visto que el corazón de los animales de laboratorio que se ejercitan
habitualmente funciona de modo muy parecido al de los animales más
jóvenes.
Actualmente,
una becaria del NIA, Charlotte Tate, está estudiando las moléculas
y los genes de los miocitos con el fin de averiguar la razón de
que el ejercicio haga tanta diferencia.
En uno de
sus primeros experimentos, Tate y sus colaboradores del Baylor College
of Medicine compararon tres grupos de ratas. Un grupo de mayor edad
fue sometido a un programa de entrenamiento de resistencia haciéndolo
trotar en una estera sinfín cinco días a la semana; otro grupo de
mayor edad permaneció sedentario; y el tercero, de edad madura,
también permaneció sedentario.
Una de las
principales diferencias entre los grupos, fue la rapidez con que
el calcio fue extraído del líquido intracelular del miocito después
de una contracción. En el grupo viejo sometido a ejercicio, el calcio
salió más rápidamente que en el grupo viejo sedentario. La rapidez
de extracción del primer grupo fue cercana a la del grupo más joven.
Los investigadores llegaron a la conclusión de que, al menos una
de las razones por las que el ejercicio mejora el funcionamiento
del corazón es que permite, de alguna manera, que las células retiren
con mayor rapidez el calcio del líquido intracelular.
El siguiente
paso será investigar más a fondo ese mecanismo: ¿por qué es que
el calcio sale del líquido intracelular más rápidamente cuando se
hace entrenamiento de resistencia? El laboratorio de Tate, ubicado
actualmente en la Universidad de Houston, está buscando la causa
en la bomba proteica de calcio encargada de extraer dicho elemento
del líquido intracelular. Es probable que el entrenamiento de resistencia
altere el modo en que se sintetiza la bomba proteica, lo que ayudaría
a explicar el impacto del ejercicio habitual.
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Un potencial
de acción más prolongado
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Además del intervalo de presencia
del calcio, otros dos conjuntos de fenómenos parecen ser afectados
por la edad en el miocito. Uno es el potencial de acción. Se
trata de una alteración transitoria de las cantidades de iones positivos
y negativos presentes en uno y otro lado de la membrana del miocito.
El potencial de acción estimula primero la abertura de los conductos
del sodio presentes en la membrana y luego la de los del calcio.
El potencial de acción es
más prolongado en los corazones viejos, lo que posiblemente contribuya
a que el intervalo de presencia del calcio sea más prolongado, aunque
la relación, si es que existe, aún no se ha aclarado. Los investigadores
encargados de indagar los cambios en el potencial de acción consideran
la posibilidad de que el envejecimiento provoque un cambio en los
genes, pero los mecanismos y los efectos aún no se han aclarado.
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Proteínas
contráctiles
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Los otros mecanismos que cambian
con la edad se relacionan con las proteínas contráctiles (actina,
miosina, troponina y otras más) que interactúan para acortar (o contraer)
el miocito. Dichas proteínas contráctiles sufren una serie de cambios,
estimulados por el calcio, cuya consecuencia es unir la actina y la
miosina a modo de "puentes". Esos puentes utilizan la energía liberada
durante la transacción para acortar la célula. Con la edad, una parte
del puente se altera (la parte llamada cadena pesada de la miosina).
La cadena pesada de la miosina se produce de dos maneras levemente
distintas: una se denomina alfa y la otra, beta. En los animales
de laboratorio, la cadena pesada de la miosina alfa disminuye con
la edad, en tanto que la forma beta aumenta. Lo mismo parece ocurrir
en la aurícula humana. Cuando la proporción de la cadena pesada
de la miosina alfa disminuye en las células aisladas, la velocidad
de contracción es más lenta.
Los cambios en la cadena
pesada de la miosina tienen que ver con los genes que la sintetizan
(la cadena alfa se expresa menos al avanzar la edad; a la cadena
beta le ocurre lo contrario), pero la razón de ese cambio en la
actividad de los genes sigue siendo un misterio. "Es una de las
preguntas esenciales", afirma Lakatta. "No hay duda de que algunos
genes alteran su actividad con el envejecimiento. Sin embargo, aún
no sabemos por qué o cómo lo hacen". En general, no obstante, la
expresión de los genes en el corazón en proceso de envejecimiento
tiende a repetir los patrones de expresión genética observados en
el feto.
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 ¿QUÉ SUCEDE DURANTE LA ATEROSCLEROSIS?
Los investigadores
están comenzando a entender qué sucede en las células y moléculas
de las arterias durante la aterosclerosis (la acumulación de depósitos
grasos en la luz de las arterias). La aterosclerosis eleva considerablemente
el riesgo de enfermedades del corazón y apoplejía.
Los vasos
sanguíneos constan de varios tipos de células. La superficie interna
está cubierta de células endoteliales y éstas descansan en una membrana
basal. Avanzando en orden hacia la superficie externa, luego se
encuentra una capa de tejido llamada túnica íntima, seguida de la
membrana elástica interna. Después viene una capa de miocitos vasculares
lisos entre capas de elastina y, finalmente, una capa externa de
tejido conjuntivo.
En el proceso normal de envejecimiento, algunos miocitos vasculares
lisos migran hacia la íntima, que aumenta de grosor. En la aterosclerosis,
algunos de los miocitos presentes en la íntima, invaden la membrana
basal formando nódulos de tejido que obstruyen parcialmente el conducto
de la arteria (llamado luz). Al parecer, este proceso se debe, al
menos en parte, a la acumulación de materiales grasos y colesterol
en las paredes de la arteria.
Eso era lo
que se sabía en 1992, cuando Rebecca Pauly, Michael Crow y otros
investigadores del NIA decidieron averiguar qué sucedía con los
miocitos vasculares lisos durante la aterosclerosis. Mediante el
estudio de miocitos en cultivo, descubrieron que éstos logran invadir
la membrana basal porque secretan enzimas que atacan la proteína
de dicha membrana. Observaron, asimismo, que anticuerpos específicos
y otras sustancias pueden evitar que las enzimas ataquen la membrana.
El siguiente
paso es descubrir qué estimula a los miocitos vasculares lisos para
que secreten las enzimas lesivas e invadan la membrana basal. Una
vez que los investigadores hayan identificado los pasos que conducen
a ese fenómeno, quizás podamos crear estrategias preventivas contra
la aterosclerosis.
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Engrosamiento
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Los miocitos sufren otro interesante
cambio con la edad: se vuelven más grandes. Los miocitos individuales
no se dividen como las otras células del cuerpo. Sin embargo, aumentan
su tamaño en 20 a 40 por ciento durante la vida adulta. Otros mueren
y son reemplazados con colágeno. Este crecimiento de los miocitos
restantes parece ser el principal mecanismo de engrosamiento de las
paredes del corazón (hipertrofia) asociado con el envejecimiento
normal.
Muchas pruebas sugieren que
el crecimiento de los miocitos y el consiguiente engrosamiento de
las paredes del corazón son mecanismos de ajuste del corazón a fin
de soportar mayores cargas, sobre todo las debidas a la esclerosis
progresiva de las arterias. Asimismo, las enfermedades pueden imponer
cargas adicionales.
Una de las razones de que
a los investigadores cardiovasculares les intrigue tanto el crecimiento
de los miocitos, son sus posibles relaciones con procesos patológicos.
Aunque el engrosamiento ocurre al parecer como una respuesta ante
el envejecimiento y la esclerosis de las arterias, se exagera con
algunas enfermedades, como las afecciones de las arterias coronarias
y la hipertensión arterial. La hipertensión provoca engrosamiento
a cualquier edad.
Aunque el crecimiento de
los miocitos parece ser una forma de adaptación del corazón en respuesta
al aumento de las cargas, también existen pruebas de que, a edades
muy avanzadas, ya no se adapta tanto. En los animales viejos, el
engrosamiento en respuesta a la sobrecarga es menor que en los animales
jóvenes. Esta insuficiencia o retraso de la respuesta adaptiva,
puede explicar la razón de que las personas de 80 años de edad estén
más propensas a la insuficiencia cardiaca después de un ataque cardiaco,
que las de 60 años.
De hecho, según una manera
de pensar, el riesgo de insuficiencia cardiaca aumenta con la edad
precisamente por esa razón. Es decir, la causa de que los ancianos
corran un mayor riesgo de insuficiencia cardiaca, no sólo se debe
a que sus corazones han tenido más tiempo para deteriorarse. Se
debe a cambios específicos del corazón y los vasos sanguíneos sanos,
en respuesta al envejecimiento, que disminuyen la capacidad del
corazón para adaptarse a los estados patológicos. En esta perspectiva,
los cambios normales asociados con la edad serían factores de riesgo
en cuanto a las afecciones cardiacas en las personas ancianas.
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