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Les scientifiques appellent
"tintements et sifflements" les systèmes intrinqués grâce auxquels
les cellules accomplissent leur travail, et il n'est pas difficile
de comprendre pourquoi. Imaginez les différents phénomènes cellulaires
qui aboutissent à un battement de cœur: il y a d'abord l'influx électrique
qui se propage le long de la membrane cellulaire; puis des canaux
s'ouvrent dans la membrane cellulaire pour l'afflux de sodium à l'intérieur
de la cellule; puis d'autres canaux s'ouvrent et du calcium pénètre
pour se lier avec une petite structure proche de la membrane; ensuite,
davantage de calcium jaillit de cette structure pour diffuser dans
le liquide intérieur de la cellule et se combiner avec une autre protéine;
la protéine change alors de forme pour permettre à deux autres protéines
de se réunir; les protéines combinées se déplacent de telle façon
qu'elles raccourcissent la cellule en attirant les extrémités de la
cellule vers l'intérieur - c'est la contraction proprement dite -
puis l'ensemble du processus s'inverse alors que le cœur se relâche.
Voilà ce qui se passe dans un myocyte cardiaque à chaque battement
de cœur.
Au cours des vingt dernières
années, les scientifiques ont prospecté ce monde de tintements et
sifflements et ont fait quelques constatations curieuses. Ils ont
observé des modifications des myocytes liées au vieillissement qui
contribuent à expliquer les modifications du cœur dans sa totalité
et commencé à découvrir comment ces modifications peuvent interférer
avec les processus pathologiques; ils ont ainsi trouvé des indices
sur la façon dont l'exercice influe sur la biochimie cellulaire.
Le résultat est une kyrielle de nouveaux aperçus et de nouvelles
hypothèses sur le vieillissement et la maladie.
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Contraction
et relaxation prolongée
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Prenez par exemple les tintements
et sifflements régulant le temps nécessaire à un myocyte pour se contracter
et se relaxer. Depuis les années 1950, les scientifiques savent que
le calcium joue un rôle important dans la contraction et la relaxation
musculaire, muscle cardiaque compris. Le calcium pénétrant dans le
liquide intérieur des myocytes ou cytosol se lie avec d'autres
protéines contractiles pour induire la contraction; l'issue
du calcium hors du cytosol permet la relaxation de la cellule.
Quand les chercheurs ont
appris, au début des années 1970, que le muscle des cœurs âgés a
besoin de plus de temps pour se relaxer que celui des cœurs jeunes,
ils ont imaginé que cela pouvait être en rapport avec le calcium.
La vérification de cette hypothèse a été possible une décennie plus
tard environ, grâce à la découverte d'une protéine appelée équorine.
L'équorine se lie avec le calcium et émet une lumière bleue reflétant
la quantité de calcium présent dans la cellule à un moment donné.
Quand Edward Lakatta et Clive Orchard du NIA eurent injecté de l'équorine
dans des myocytes de préparations de muscle cardiaque, la lumière
bleue a montré qu'après une contraction, le taux de calcium diminue
plus lentement dans les myocytes âgés. Ou, en langage de biologiste,
la phase calcique transitoire était plus longue. Tel était
le mécanisme cellulaire expliquant pourquoi le cœur se relaxe plus
lentement avec l'âge.
Un autre bon exemple de la
façon dont les découvertes faites en biologie cellulaire ont commencé
à faire la lumière sur les relations entre le vieillissement et
la maladie. La phase calcique transitoire plus longue, d'une part,
semble être une modalité d'adaptation du cœur à l'âge ou, plus précisément,
à la rigidification des artères qui accompagne le vieillissement.
"D'un point de vue mécanique, il semble logique que la contraction
soit plus longue si le sang est éjecté dans des vaisseaux rigides",
souligne Edward Lakatta. Et il ajoute : "Le côté négatif est que
lorsqu'on modifie la cinétique du cycle cellulaire du calcium, il
est beaucoup plus facile de provoquer un déséquilibre du calcium."
Et quand le cycle du calcium
est déséquilibré, le taux de calcium peut osciller et des perturbations
s'ensuivre. Les différentes cellules peuvent se décharger rapidement
et indépendamment, générant ainsi des arythmies - troubles
du rythme cardiaque - ou une fibrillation, correspondant
à une contraction très rapide des différentes fibres musculaires.
La fibrillation du ventricule gauche conduit rapidement à une insuffisance
cardiaque aiguë et au décès en l'absence de traitement.
L'insuffisance cardiaque
augmente exponentiellement avec l'âge et les études des variations
du calcium myocytaire suggèrent quelques motifs. Les cœurs âgés
sont plus sensibles aux variations spontanées du calcium que les
cœurs jeunes et un plus petit nombre d'oscillations du calcium est
nécessaire au cœur âgé pour induire une fibrillation. En conséquence,
certains scientifiques ont émis l'hypothèse que les variations du
cycle du calcium liées à l'âge - variations qui aident initialement
le cœur à s'adapter à la rigidification des artères et à des charges
plus importantes - le rendent plus vulnérable aux troubles du rythme
calcium-dépendants et à l'insuffisance cardiaque.
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La pompe
à calcium
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La question suivante était,
bien entendu, pourquoi : pourquoi la phase calcique transitoire est-elle
plus longue dans les cellules âgées? Les biochimistes ont pensé que
c'était peut-être parce que le calcium reste plus longtemps dans le
liquide intérieur.
Chaque myocyte possède une
structure ou organite qui stocke le calcium. Appelée réticulum
sarcoplasmique, elle libère le calcium dans le liquide intérieur
avant la contraction et le retire après celle-ci. Etait-il possible
que le calcium demeure plus longtemps dans le liquide intérieur
parce que le réticulum sarcoplasmique ne l'éliminait pas aussi rapidement
dans les cellules âgées?
Grâce aux progrès techniques
de la fin des années 1970, les chercheurs ont pu répondre à cette
question. Jeffrey Froehlich et ses collaborateurs du NIA ont isolé
le réticulum sarcoplasmique du reste de la cellule, l'ont placé
dans un tube à essai, puis y ont ajouté du calcium. Le résultat
a confirmé leur hypothèse : le réticulum sarcoplasmique recaptait
le calcium plus lentement dans les échantillons issus d'animaux
âgés que dans ceux provenant d'animaux plus jeunes.
Les études ultérieures ont
confirmé que le réticulum sarcoplasmique - ou, plus précisément,
une protéine de cet organite - élimine le calcium du liquide intérieur
plus lentement dans les cœurs âgés. Les chercheurs ont constaté
que les cellules âgées contiennent de plus petites quantités de
cette protéine particulière, souvent appelée pompe à calcium parce
qu'elle élimine le calcium en une série de mouvements répétés. De
sorte que le réticulum sarcoplasmique élimine le calcium du liquide
intérieur plus lentement dans les cœurs âgés parce que la protéine
de la pompe à calcium effectuant ce travail est moins abondante.
Après la découverte de la
pompe à calcium, la question suivante concernait le gène codant
cette protéine. Les protéines forment une immense catégorie qui
regroupe des enzymes, des facteurs de croissance, des hormones -
presque toutes ces substances sont responsables du fonctionnement
quotidien des organismes vivants. Les protéines sont produites par
des gènes du noyau de chaque cellule. Chaque protéine a son propre
gène. Les cellules traduisent les codes génétiques en protéines
par un processus complexe, comportant plusieurs étapes, appelé expression
génique. Toute altération de ce processus peut entraîner des modifications
du produit final, la protéine.
Dans le cas de la protéine
de la pompe à calcium, le gène qui la produit est moitié moins actif
dans les cœurs âgés que dans les cœurs jeunes, d'après des études
récentes. On peut espérer que le conditionnement par l'exercice
peut modifier ce tableau. (voir Activité physique et myocytes vieillissants,
ci-après).
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En étudiant
son impact sur les cellules musculaires cardiaques ou myocytes, des
chercheurs commencent à découvrir pourquoi l'exercice est si bon pour
le cœur. Au NIA, des chercheurs ont constaté que les animaux de laboratoire
régulièrement soumis à des exercices ont des cœurs dont le fonctionnement
ressemble à celui du cœur d'animaux jeunes.
Charlotte
Tate, qui est subventionnée par le NIA, étudie actuellement les
molécules et les gènes des myocytes pour découvrir pour quelle raison
l'exercice fait la différence.
Dans une
première expérience, Tate et ses collaborateurs de la Faculté de
médecine Baylor ont comparé trois groupes de rats. Un groupe d'animaux
âgés a été soumis à un programme d'entraînement à l'endurance consistant
à les faire courir sur un tapis roulant cinq jours par semaine.
Un groupe d'animaux âgés est resté sédentaire et le troisième groupe,
composé d'animaux d'âge moyen, est resté lui aussi sédentaire.
Une des principales
différences entre les groupes a été la vitesse à laquelle le calcium
était éliminé du liquide intérieur de la cellule après une contraction.
Dans le groupe des animaux âgés soumis à des exercices, le calcium
était éliminé plus vite que dans le groupe des animaux âgés sédentaires.
La vitesse d'élimination dans le groupe des animaux âgés entraînés
a été proche de celle mesurée dans le groupe des animaux d'âge moyen.
Les chercheurs ont conclu qu'une raison au moins pour laquelle l'exercice
améliore les performances cardiaques est qu'il permet aux cellules
d'éliminer plus vite le calcium de leur liquide intérieur.
L'étape suivante
consiste à approfondir la connaissance de ce mécanisme : pourquoi
le calcium quitte-t-il plus vite le liquide intérieur après un entraînement
à l'endurance? Le laboratoire de Charlotte Tate, désormais à l'Université
de Boston, recherche des solutions dans la pompe qui transporte
le calcium hors du liquide intérieur. L'entraînement à l'endurance
peut modifier la façon dont cette pompe protéique est fabriquée
et contribuer ainsi à expliquer l'influence de l'exercice régulier.
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Un potentiel
d'action plus long
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Outre la phase calcique transitoire,
deux autres ensembles de phénomènes semblent être affectés par l'âge.
L'un est le potentiel d'action. Il s'agit d'une modification
transitoire de la quantité de charges positives et négatives de chaque
côté de la membrane myocytaire. Le potentiel d'action déclenche l'ouverture
des canaux du sodium, puis du calcium, au niveau de la membrane.
Le potentiel d'action est
plus long dans les cœurs âgés et pourrait ainsi contribuer à l'allongement
de la phase calcique transitoire, bien que la relation, s'il en
existe une, reste peu claire. Les chercheurs étudiant les modifications
du potentiel d'action pensent qu'il est possible qu'une mutation
génique liée à l'âge se produise, mais les mécanismes et les effets
restent sujets à caution.
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Les protéines
contractiles
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Les autres mécanismes qui se
modifient avec l'âge font intervenir les protéines contractiles -
l'actine, la myosine, la troponine, etc. - qui interfèrent les unes
avec les autres pour raccourcir, ou contracter, le myocyte. Ces protéines
contractiles passent par une série d'étapes, déclenchées par le calcium,
qui réunissent l'actine et la myosine pour former des "ponts à traverses".
Les ponts à traverses utilisent l'énergie libérée au cours de la réaction
pour raccoucir la cellule. Avec l'âge, une partie du pont à traverses
s'altère : la partie appelée chaîne lourde de myosine.
La chaîne lourde de myosine peut être obtenue sous deux formes légèrement
différentes, une forme doublée alpha et une forme bêta. Chez les
animaux d'expérience, la chaîne lourde de myosine alpha diminue
avec l'âge, tandis que la forme bêta augmente. Il semble en être
de même dans l'oreillette humaine. Quand la proportion de chaîne
lourde de myosine alpha est réduite au sein de cellules isolées,
la vitesse de contraction est ralentie.
Les altérations de la chaîne
lourde de myosine ont été ramenées aux gènes impliqués - l'expression
d'alpha diminue avec l'âge, celle de bêta augmente - mais la raison
pour laquelle l'activité génique doit se modifier reste un mystère.
"C'est une question cruciale", déclare Edward Lakatta. "Il n'est
pas douteux que l'activité de certains gènes change avec l'âge,
mais nous ne savons ni pourquoi ni comment". Cependant, en règle
générale, l'expression des gènes du cœur âgé a tendance à se ramener
à des modalités d'expression qu'on observe chez le fœtus.
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Les scientifiques
commencent à comprendre ce qui se passe dans les cellules et les molécules
des artères au cours de l'athérosclérose - constitution de dépôts
de graisse à l'intérieur des artères. L'athérosclérose augmente significativement
le risque de cardiopathie et d'accident vasculaire cérébral.
Les vaisseaux
sanguins se composent de plusieurs types de cellules. Leur face
intérieure est tapissée de cellules endothéliales fixées sur une
membrane basale. De l'intérieur vers l'extérieur on trouve une couche
de tissu appelée intima, suivie de la limitante élastique interne.
On trouve ensuite une couche de cellules musculaires lisses vasculaires
entre plusieurs couches élastiques, et enfin une couche extérieure
de tissu conjonctif.
Au cours du vieillissement normal, des cellules musculaires lisses
vasculaires migrent vers l'intima dont la taille augmente. Dans
l'athérosclérose, certaines des cellules de l'intima envahissent
la membrane basale et forment des amas tissulaires qui rétrécissent
la lumière artérielle. Ce processus semble être déclenché, en partie
au moins, par la formation de stries lipidiques de cholestérol tout
au long des parois artérielles.
Tout ceci
a été découvert en 1992 quand Rebecca Pauly, Michael Crow et d'autres
chercheurs du NIA ont commencé à observer ce qui se passe dans les
cellules musculaires lisses vasculaires au cours de l'athérosclérose.
En étudiant des cultures en laboratoire, ils ont constaté que ces
cellules sont capables d'envahir la membrane basale parce qu'elles
sécrètent des enzymes qui attaquent les protéines membranaires.
Ils ont également découvert que des anticorps spécifiques et d'autres
substances pouvaient empêcher les enzymes d'attaquer la membrane.
L'étape suivante
consiste à déterminer ce qui incite les cellules musculaires lisses
à sécréter ces enzymes et à coloniser la membrane basale. Dès que
les scientifiques auront identifié les étapes aboutissant à ce phénomène,
il sera possible d'élaborer des stratégies de prévention de l'athérosclérose.
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Augmentation
de taille
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Les myocytes subissent une
autre altération intéressante avec l'âge : leur taille augmente. Les
différents myocytes ne se divisent pas comme les autres cellules du
corps. Leur taille augmente de 20 à 40% au cours de la vie adulte.
D'autres meurent et sont remplacés par du collagène. Cette augmentation
de taille des myocytes restant semble être le principal mécanisme
d'épaississement des parois du cœur - l'hypertrophie - qui
se produit au cours du vieillissement normal.
De nombreux indices suggèrent
que l'augmentation de taille des myocytes et l'épaississement des
parois cardiaques qui en résulte sont des modalités d'adaptation
du cœur à des charges accrues, en particulier à la suite de l'augmentation
de la rigidité des artères. Les charges accrues peuvent également
être dues à des maladies.
Une raison pour laquelle
les cardiologues sont si intrigués par l'augmentation de taille
des myocytes tient à ses relations possibles avec la pathologie.
Bien que l'augmentation de taille semble être une réaction au vieillissement
et à la rigidification des artères, elle est aggravée par des maladies
telles que l'insuffisance coronarienne et l'hypertension artérielle.
Une augmentation de taille accompagne l'hypertension artérielle,
quel que soit l'âge.
Bien que l'augmentation de
taille des myocytes semble être une modalité d'adaptation du cœur
à des charges accrues, certains indices suggèrent également qu'à
un âge très avancé, l'adaptation n'est plus aussi bonne. L'augmentation
de taille réactionnelle aux surcharges cardiaques est moins importante
chez les animaux âgés que chez les animaux jeunes. Cette défaillance
ou ralentissement de la réponse adaptative pourrait expliquer pourquoi
des sujet de 80 ans ont beaucoup plus de risques que ceux de 60
ans de présenter une insuffisance cardiaque après une crise cardiaque.
En fait, d'après une école
de pensée, l'insuffisance cardiaque augmente avec l'âge pour la
même raison. Ce n'est donc pas seulement parce que leur cœur s'est
détérioré pendant plus longtemps que les personnes âgées présentent
un plus grand risque d'insuffisance cardiaque. C'est en raison d'altérations
spécifiques, liées à l'âge, du cœur et des vaisseaux sanguins sains
qui empêchent le cœur de s'adapter aux états pathologiques. Dans
cette perspective, les changements normalement associés à l'âge
sont des facteurs de risque de cardiopathie chez les personnes âgées.
Sélection
bibliographique
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